首頁 >> 新聞 >> 科研進展

科研進展

水生所發現去泛素化酶OTUD3在分別調控抗RNA病毒和抗DNA病毒先天免疫信號通路中發揮完全相反的作用

發表日期:2022-06-08蔡孝廉來源:水生生物研究所放大 縮小

   

  先天免疫(Innate immunity)是機體抵御病原微生物入侵的第一道防線,它從無脊椎動物到脊椎動物都非常保守。機體通過模式識別受體(PRRs),如Toll樣受體、RIG-I樣受體、細胞質DNA傳感器等,識別病原體相關分子模式(PAMPs),即病毒感染或復制過程中產生的RNADNA,啟動機體免疫反應,誘導I型干擾素、炎癥因子和其他下游抗病毒效應蛋白的產生。魚類隸屬于原始有頜類脊椎動物,其獲得性免疫(Adaptive Immunity)相對欠發達,免疫記憶相對較弱,因此,先天免疫對于魚類抗病毒感染尤為重要。闡明魚類抗病毒先天免疫的遺傳機制,對培育抗病毒魚類新品種具有重要指導意義。 

  在模式識別受體中,Toll樣受體3(TLR3)主要識別細胞外和細胞內的病毒RNA,而細胞質病毒RNA主要由RIG-I樣受體識別,細胞質病毒DNA則主要由cGAS/STING識別。RIG-I樣受體包括RIG-IMDA5,當其與病毒RNA結合后發生構象變化,并招募PP1α/γ進行去磷酸化,進而由多個E3泛素連接酶,如TRIM25、TRIM65、RNF135等,介導其發生K63位連接的多聚泛素化,激活先天免疫信號通路。cGAS是一個環磷酸鳥苷-腺苷合成酶,cGAS與病毒DNA結合后,介導合成第二信使cGAMP。cGAMP再與內質網(ER)上的膜蛋白干擾素基因刺激因子(STING)結合,并活化STING,激活先天免疫信號通路。cGAS的活性同樣也受到蛋白修飾的調節。 

  近日,中國科學院水生生物研究所肖武漢研究員團隊在Cell Reports發表了題為“Opposing effects of deubiquitinase OTUD3 in innate immunity against RNA and DNA viruses”的研究論文,闡明了去泛素化酶OTUD3在分別調控抗RNA病毒和抗DNA病毒先天免疫信號通路中發揮完全相反的作用。 

  為了尋找抗RNA病毒先天免疫信號通路的負調控因子,科研人員系統篩選了去除RIG-I樣受體K63位連接多聚泛素化的去泛素化酶。研究發現:去泛素化酶OTUD3既能靶向RIG-I,也能靶向MDA5,并去除它們K63位連接的多聚泛素化。進一步分析發現:OTUD3能去除由RNF135介導的RIG-IK63位連接多聚泛素化,以及由TRIM65介導的MDA5 K63位連接多聚泛素化。此外,OTUD3還能抑制RIG-IMDA5的多聚化,以及它們與病毒RNA的結合??蒲腥藛T利用CRISPR/Cas9技術,獲得了OTUD3敲除的斑馬魚和小鼠。在斑馬魚中,經鯉春病毒(SVCV)(RNA病毒)攻毒實驗發現:otud3缺失斑馬魚與野生型斑馬魚相比,其體內的干擾素水平和抗病毒基因表達顯著上升,病毒的復制受到抑制;otud3缺失的斑馬魚表現出更強的抗鯉春病毒感染的能力。在小鼠中,經水皰性口炎病毒VSV)(RNA病毒)攻毒試驗發現:Otud3缺失小鼠與野生型小鼠相比,其體內的干擾素水平和抗病毒基因表達顯著上升,病毒的復制受到抑制;Otud3缺失小鼠表現出更強的抗水皰性口炎病毒感染的能力。 

  更為有趣的是,OTUD3還能正向調控由cGAS介導的抗DNA病毒先天免疫信號通路。經深入分析,OTUD3可特異性去除cGAS279位賴氨酸上K48位連接的多聚泛素化,進而穩定cGAS蛋白,促進cGAS與病毒DNA的結合,激活抗DNA病毒先天免疫反應。在斑馬魚中,經鯉皰疹病毒CyHV-2)(DNA病毒)攻毒實驗發現:otud3缺失斑馬魚與野生型斑馬魚相比,其體內的干擾素水平下降;otud3缺失斑馬魚表現出對鯉皰疹病毒的易感性增加。在小鼠中,經單純皰疹病毒(HSV-1)(DNA病毒)攻毒實驗發現:Otud3缺失小鼠與野生型小鼠相比,其體內的干擾素水平顯著下降;Otud3缺失小鼠表現出對單純皰疹病毒的易感性增加。該研究揭示了同一個基因在分別調控抗RNA病毒和抗DNA病毒先天免疫信號通路中的相反作用。 

  肖武漢研究員為該論文的通訊作者,博士后蔡孝廉為該論文的第一作者。該研究得到中科院戰略先導專項A、國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金創新群體項目和國家重點研發計劃“藍色糧倉”項目的資助。

    論文鏈接:https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(22)00697-0.pdf

 

 

附件:
英语课代表的胸软软的真好吃,无码岛国免费动作片,91一只老乌龟丝袜白浆